İnsanlar DNA'yı düşündüklerinde genellikle fiziksel özelliklerimizi şekillendiren, davranışlarımızı etkileyen ve hücrelerimizin ve organlarımızın işlevini sürdürmesine yardımcı olan bir gen kümesi hayal ederler.
Ancak genler genetik kodumuzun sadece küçük bir bölümünü oluşturur. DNA'nın yaklaşık %2'si 20.000'den fazla genimizi içerir. Geri kalan %98'lik kısım uzun zamandır kodlama yapmayan genom veya "gereksiz" DNA olarak adlandırılmıştır. Bu daha büyük kısım, genlerin ne zaman aktif hale geldiğini ve ne kadar güçlü çalıştığını belirleyen birçok kontrol anahtarını içerir.
Astrositler ve beyindeki gizli DNA anahtarları
UNSW Sydney'den araştırmacılar, astrositleri düzenlemeye yardımcı olan DNA anahtarlarını belirlediler. Astrositler, nöronları destekleyen beyin hücreleridir ve Alzheimer hastalığında rol oynadıkları bilinmektedir.
UNSW Biyoteknoloji ve Biyomoleküler Bilimler Okulu'ndan bir ekip, 18 Aralık'ta Nature Neuroscience dergisinde yayınlanan araştırmalarında , laboratuvarda yetiştirilen insan astrositlerinde yaklaşık 1000 olası anahtarı test ettiklerini bildirdi. Bu anahtarlar, güçlendirici adı verilen DNA dizileridir. Güçlendiriciler, etkiledikleri genlerden çok uzakta, bazen yüz binlerce DNA harfiyle ayrılmış halde bulunabilirler; bu da onları araştırmayı zorlaştırır.
Yaklaşık 1000 güçlendiriciyi aynı anda test etmek
Bu sorunu çözmek için araştırmacılar CRISPRi yöntemini tek hücreli RNA dizileme ile birleştirdiler. CRISPRi, DNA'yı kesmeden küçük DNA parçalarını devre dışı bırakabilen bir yöntemdir. Tek hücreli RNA dizileme ise bireysel hücrelerdeki gen aktivitesini ölçer. Bu iki araç birlikte, ekibin tek bir büyük ölçekli testte yaklaşık 1000 gen güçlendiricinin etkilerini incelemesine olanak sağladı.
İşlevsel bir güçlendirici bulduğumuzu ve hangi geni - veya genleri - kontrol ettiğini anlayabilirdik. Test ettiğimiz yaklaşık 150 potansiyel güçlendirici için de durum böyleydi. Ve şaşırtıcı bir şekilde, bu işlevsel güçlendiricilerin büyük bir kısmı Alzheimer hastalığıyla ilişkili genleri kontrol ediyordu."
Aday listesini 1000'den yaklaşık 150 doğrulanmış değişikliğe indirmek, Alzheimer hastalığıyla bağlantılı genetik ipuçları için kodlama yapmayan genomdaki arama alanını büyük ölçüde daraltır.
"Bu bulgular, kodlama yapmayan DNA'nın geniş alanındaki işlevsel güçlendiricileri ortaya çıkarmak için diğer beyin hücresi tiplerinde de benzer çalışmalara ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir."
"Ara" DNA'nın birçok hastalık için önemi
Çalışmayı denetleyen Profesör Irina Voineagu, sonuçların diğer genetik araştırmaların yorumlanması için de yararlı bir referans sağladığını söylüyor. Ekibin bulguları, hastalıkla ilgili genetik değişiklikleri araştıran çalışmalardan elde edilen sonuçları açıklamaya yardımcı olabilecek bir DNA bölgeleri kataloğu oluşturuyor.
"Araştırmacılar hipertansiyon, diyabet ve ayrıca Alzheimer hastalığı gibi psikiyatrik ve nörodejeneratif bozuklukları açıklayan genetik değişiklikler aradıklarında, genellikle genlerin kendisinde değil, genler arasında meydana gelen değişikliklerle karşılaşırlar," diyor.
Ekibi, insan astrositlerindeki bu "ara" bölgeleri doğrudan test etti ve hangi güçlendiricilerin gerçekten de beynin kilit genlerini kontrol ettiğini gösterdi.
"Henüz tedavilerden bahsetmiyoruz. Ancak öncelikle bağlantı şemasını anlamadan tedavi geliştiremezsiniz. Bu da bize tam olarak bunu sağlıyor: astrositlerdeki gen kontrolünün devre yapısına daha derin bir bakış."
Gen anahtarlarından yapay zeka tahmin modellerine
Laboratuvarda yaklaşık bin adet gen güçlendirici testi yürütmek büyük bir çaba gerektirdi. Araştırmacılar, bu büyüklükte bir CRISPRi gen güçlendirici taramasının beyin hücrelerinde ilk kez gerçekleştirildiğini söylüyor. Temel çalışmalar tamamlandıktan sonra, veri seti, hangi şüpheli gen güçlendiricilerin gerçek gen anahtarları olduğunu tahmin etmek için bilgisayar modellerini eğitmek amacıyla da kullanılabilir ve bu da yıllarca sürecek laboratuvar çalışmalarından tasarruf sağlayabilir.
Profesör Voineagu, "Bu veri seti, hesaplamalı biyologların tahmin modellerinin güçlendirici işlevini tahmin etmede ne kadar başarılı olduğunu test etmelerine yardımcı olabilir" diyor.
Ayrıca Google'ın DeepMind ekibinin, AlphaGenome adlı yeni derin öğrenme modellerini kıyaslamak için bu veri setini zaten kullandığını da ekliyor.
Gen terapisi ve hassas tıp için potansiyel araçlar
Pek çok gen güçlendirici yalnızca belirli hücre tiplerinde aktif olduğundan, bunları hedeflemek, nöronları veya diğer beyin hücrelerini değiştirmeden astrositlerdeki gen ifadesini hassas bir şekilde ayarlamanın bir yolunu sunabilir.
Profesör Voineagu, "Bu yöntem henüz klinikte kullanılmaya yakın olmasa da ve bu bulguların tedaviye dönüşmesi için daha çok çalışma yapılması gerekse de, açık bir emsal teşkil ediyor" diyor.
"Kan hastalığı olan orak hücreli anemi için onaylanan ilk gen düzenleme ilacı, hücre tipine özgü bir güçlendiriciyi hedef alıyor."
Dr. Green, güçlendirici maddelerle ilgili araştırmaların hassas tıp alanının önemli bir parçası haline gelebileceğini söylüyor.
"Bu konuyu daha derinlemesine incelemek istiyoruz: Tek bir beyin hücresi tipinde genleri açıp kapatmak için hangi güçlendiricileri kullanabileceğimizi ve bunu çok kontrollü bir şekilde nasıl yapabileceğimizi bulmak istiyoruz," diyor.
